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ゾコーバ錠について薬局薬剤師が知っておいてほしいこと

2022年11月22日に緊急承認されたゾコーバ錠(エンシトレルビル)について今回、まとめていきます。

ゾコーバ錠の基本情報

まずはゾコーバ錠の基本情報を添付文書やインタビューフォーム、COVID-19に対する薬物治療の考え方(第15版)から抜粋していきます。

項目内容
名称の由来XO(ノックアウト、~がない)+COVID-19
=Xocova
効能・効果SARS-CoV-2による感染症
作用機序SARS-CoV-2 のメインプロテアーゼに作用し、その働きを阻害
することによりウイルスの増殖を阻害する。
投与対象軽症~中等度Ⅰ
中等度Ⅱ以上への有効性は不明
用法・用量12歳以上、1日目は375㎎(3錠)
2~5日目は125mg(1錠)、1日1回
用法・用量に関連する注意発症後72時間以内に服用開始
食事の影響は受けない
重要な基本的注意薬物間相互作用が多いので必ず確認
(CYP3A4の強い阻害作用、
P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 に対する阻害作用)

添付文書やIFからの情報を記載するとこんな感じですね。つづいて、ゾコーバ錠を処方していてはいけない(禁忌)患者についてです。

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 腎機能又は肝機能障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
  • 【併用できない薬】を服用中の患者

併用できない薬の一覧

薬効分類薬剤名等
抗精神病薬・ピモジド(オーラップ)
・ブロナンセリン(ロナセン)
・ルラシドン塩酸塩(ラツーダ)
抗不整脈薬・キニジン硫酸塩水和物
頻脈性不整脈・
狭心症治療薬
・ベプリジル塩酸塩水和物(ベプリコール)
抗血小板薬・チカグレロル(ブリリンタ)
選択的アルドステロン
ブロッカー
・エプレレノン(セララ)
頭痛治療薬・エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・
イソプロピルアンチピリン(クリアミン)
・ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩
子宮収縮薬・エルゴメトリンマレイン酸塩
・メチルエルゴメトリンマレイン酸塩(パルタン M)
高脂血症治療薬・シンバスタチン(リポバス)
・ロミタピドメシル酸塩(ジャクスタピッド)
睡眠導入薬・トリアゾラム(ハルシオン)
グレリン様作用薬・アナモレリン塩酸塩(エドルミズ)
HCN チャネル遮断薬・イバブラジン塩酸塩(コララン)
抗悪性腫瘍薬・ベネトクラクス
〔再発又は難治性の慢性リンパ性白血病(小リンパ球性リンパ
腫を含む)の用量漸増期〕(ベネクレクスタ)
・イブルチニブ(イムブルビカ)
・アパルタミド(アーリーダ)
・エンザルタミド(イクスタンジ)
・ミトタン(オペプリム)
降圧薬・アゼルニジピン(カルブロック)
・アゼルニジピン・オルメサルタン メドキソミル(レザルタス
配合錠)
不眠症治療薬・スボレキサント(ベルソムラ)
肺高血圧症治療薬・タダラフィル(アドシルカ)
・リオシグアト(アデムパス)
勃起不全治療薬・バルデナフィル塩酸塩水和物(レビトラ)
抗酸菌症治療薬・リファブチン(ミコブティン)
非ステロイド型選択的
ミネラルコルチコイド
受容体拮抗薬
・フィネレノン(ケレンディア)
選択的直接作用型
第Ⅹa 因子阻害薬
・リバーロキサバン(イグザレルト)
抗てんかん薬・カルバマゼピン(テグレトール)
・フェニトイン(ヒダントール、アレビアチン)
・ホスフェニトインナトリウム水和物(ホストイン)
抗結核薬・リファンピシン(リファジン)
食品など・セイヨウオトギリソウ(St.John’s Wort、セント・ジョーン
ズ・ワート)含有食品(ハーブティー、サプリメントなど)
るるーしゅ

るるーしゅ

合計36種類の薬剤が禁忌になってます。ただその他の薬剤の中にも相互作用で注意すべき薬剤があります。(後述します)

ゾコーバ錠の有効性・安全性

ゾコーバ錠の有効性・安全性についてです。

有効性について

第Ⅲ相パートの速報データによると、1,821 例において、低用量と高用量で 1 日 1 回、5 日間経口投与した際の臨床症状の改善効果を検証されている。主要評価項目である、発症から 72 時間未満に割付された患者集団(n=986)における、オミクロン株流行期に国内で共通してみられる特徴的な 5 症状の消失までの時間は、通常量投与群において、プラセボ群と比較して約 24 時間短縮され、統計学的に有意な症状改善効果が確認されました(p=0.04)。症状消失までの時間の中央値は、通常投与群では 167.9 時間、高用量投与群で171.2時間、プラセボ群では 192.2 時間でした。

ちなみに日本人に限定すると、 症状消失までの時間の中央値は、通常投与群では 165.8 時間、高用量投与群で151.6 時間、プラセボ群では 172.1 時間であり、通常量とプラセボの差は6時間程度しかなかったです。

るるーしゅ

るるーしゅ

サブグループでの結果なので、参考程度ですが日本人ではそこまで効果がない可能性も示唆されるってとこですかね

重症化予防効果は?

ゾコーバ錠の現時点で分かっている有効性は、プラセボと比較して症状が約1日早く消失することだけです。入院などの重症化予防効果があるのかは検証されていません。

これはオミクロン流行期では、そもそも重症化する人が少ない(60歳未満は1万人に3人程度)ので、重症化予防効果を検証するには、かなりの人数が必要になります。

るるーしゅ

るるーしゅ

重症化予防効果はないわけではなく、検証できていないだけです。

同じような作用機序のパキロビッドにはあるし、他の抗ウイルス薬のタミフルにもあるので、おそらくゾコーバにもあるような気はします。

ゾコーバ以外に重症化予防効果があると分かっている薬剤があるので、重症化予防効果を期待する場合は、そちらを優先すべきだと思います。

コロナ後遺症への効果は?

ゾコーバ錠、現時点のプラセボより24時間早く症状が消失するという点だけだと、個人的にはあまりオススメできる薬剤ではないかなと思います。

ただ、ゾコーバ錠と類似の作用機序をもつパキロビッドが新型コロナの感染後の後遺症の頻度を減らすのでは?というプレプリントがでているので、ゾコーバ錠もコロナ後遺症を減らす可能性は高いのではないかなと思ってます。

観察研究のため、因果関係というよりは相関関係です。この結果を受けて現在、RCTがすすめられています。

るるーしゅ

るるーしゅ

私もコロナ罹患してから、すごく疲れやすい気がする…

奥さんには、「あなたは元から体力がないから、気のせい」と言われてましたよね

メガネ

メガネ

パキロビッドとゾコーバの比較

パキロビッドとゾコーバで見てみると、こんな感じですかね。
実はパキロビッドってゾコーバと同じように症状改善効果を検討したEPIC-SRという試験で残念ながら失敗しています。

EPIC-SRの評価項目等、詳細までしっかりと見れていないので単純な比較はできませんが、パキロビッドでうまくいかなかった症状改善効果で、ゾコーバが結果を出しているなら重症化予防効果後遺症予防効果もあるのでは?という期待はあります。

るるーしゅ

るるーしゅ

ただハイリスク因子のない軽症者は、抗ウイルス薬飲まなくても重症化せず自然治癒するからね…

安全性について

ゾコーバ錠の治験時の有害事象についてですが、重篤な副作用や死亡などはもちろんありませんでした。またその他の有害事象でもそんなに現時点で注意するものはなかった気がします。

高比重リポ蛋白(HDLコレステロール)が高頻度で減少するようですが、これがどの程度、臨床上影響になるか不明ですし、あまり気にしなくてもいいのかなと思ってます。(審査報告書の中でPMDAも臨床上問題ないだろうけど、注意喚起はしてねというスタンスのようでしたし)

患者向けの指導せんで挙げられている予想される副作用は以下です。フォローアップの際の副作用確認で使用できると思います。

  • 発疹
  • 搔痒
  • 悪心
  • 嘔吐
  • 下痢
  • 腹部不快感
  • 頭痛
  • 脂質異常症
  • HDLコレステロール低下
  • トリグリセリド上昇
  • ビリルビン上昇
  • 血中コレステロール低下
  • 血清鉄上昇
るるーしゅ

るるーしゅ

治験の5Toosや、副作用の3の法則があるので、過信はできませんが…

薬物間相互作用について

ゾコーバ錠は薬物間相互作用を気にしなければいけない薬剤で、禁忌にも36の薬剤が記載されています。

ただ禁忌に記載されていない薬剤以外は併用注意だから問題ないかというと、併用注意にも記載されていない薬剤にも禁忌相当で注意が必要な薬剤があると思いますので説明します。

ゾコーバ錠は、ミタゾラムと併用した際に、ミタゾラムのAUCを6.77倍に上昇させていることから、クラリスロマイシンと同様のCYP3A4阻害作用を有するとされ、クラリスロマイシンの併用禁忌などを参考に設定されています。

この記載内容から、ゾコーバ錠の阻害作用の程度(阻害率:IR)を計算していきます。

ミタゾラムのCYP3A4の寄与率は0.92、併用した際のAUC上昇率は6.77なので、ゾコーバ錠のIRは0.93と、かなり強い阻害作用を有します。

それではゾコーバ錠と代表的な入眠剤を併用した場合のAUC上昇率を下記のPISCSに当てはめて推算します。(ハルシオンとベルソムラはゾコーバ錠と禁忌)

商品名一般名CR(寄与率)
マイスリーゾルピデム0.40
ルネスタエスゾピクロン0.56
アモバンゾピクロン0.44~0.54
ハルシオントリアゾラム0.93
レンドルミンブロチゾラム0.85
ベルソムラスボレキサント0.64
デエビゴレンボレキサント0.77
  • ハルシオン(トリアゾラム)…14倍
  • レンドルミン(ブロチゾラム)…5.4倍
  • デエビゴ(レンボレキサント)…3.5倍
  • ベルソムラ(スボレキサント)…2.4倍
  • その他…1.6倍
るるーしゅ

るるーしゅ

レンドルミン(ブロチゾラム)、デエビゴにも注意が必要だと思います。

この2つは、塩野義のウェブサイトのゾコーバとの薬物相互作用検索にのっていません。

相互作用で悩ましい点

ゾコーバ錠との相互作用で、悩ましいのが服薬終了後どの程度、このCYP3A阻害作用が持続するかという点です。

パキロビッドは、医療薬学会からも3~5日程度という目安が出ていますが、ゾコーバ錠に関しては今のところコンセンサスはなさそうです。(塩野義の説明会でも回答はなかったようです)

ゾコーバは半減期が50時間と長いので、やっぱり5日くらいは注意したほうがいいのではないかと思います。

るるーしゅ

るるーしゅ

想定されるベネフィットはそこまで大きくないので、相互作用を起こす薬剤飲んでいるなら無理して出さなくてもいいのでは・・・と思ってしまいます。

想定される怖い事例

ハルシオン(トリアゾラム)服用中で、ゾコーバ錠服用中は併用禁忌なので、一旦中止。

ゾコーバを5日間服用し終えて、7日間の新型コロナの隔離期間も終わると出勤可能。

明日から仕事だから今日はちゃんと寝なきゃと思い、ハルシオン服用(まだゾコーバの相互作用の影響あり)→翌日持越し作用でフラフラして事故

この有害事象は予見できた可能性ありますよね。医師・薬剤師がしっかりと説明しなかったのが悪い!と訴えられたら、微妙なところですよね。

この項、何言ってるか全然分からないという人は、こちらの記事も参考にしてみてください。

ゾコーバ錠の調剤する際の流れ

ゾコーバ錠が患者さんの手元にいくまでの流れを簡単に説明します。

医療機関側の流れ

  1. STEP

    医師が新型コロナウイルス感染症と診断

  2. STEP

    適格性の確認及び同意・署名

    ゾコーバ登録センター(https://www.medithtec.com/webrc/covid19-xocova/)に掲載されている適格性情報チェックリストと、患者同意説明文書による説明および同意と署名をしてもらう。

  3. STEP

    処方箋発行

  4. STEP

    対応薬局へ送付

    ゾコーバ錠の調剤に対応してくれる薬局を、ゾコーバ登録センターで見つけ、薬局に連絡して対応可能か確認し、問題なければ処方箋適格性チェックリストを薬局にFAXする。

    処方箋適格性チェックリスト原本は、薬局に郵送する。

つづいてFAXでゾコーバ錠の処方箋が送られてきた薬局の対応についてです。

薬局側の流れ

  1. STEP

    処方箋と適格性チェックリストの内容確認

    適格性チェックリストに記載漏れがないか等確認

  2. STEP

    ゾコーバ登録センターに登録

    登録する内容は、医療機関情報、患者情報、適格性情報

  3. STEP

    FAXのみで調剤

    妊娠可能な女性の場合は、服薬完了後も2週間は避妊するように指導するの忘れずに(医療機関のほうでも説明受けてると思いますが)

  4. STEP

    原本を入手しFAXとともに保管

ゾコーバを調剤する際には、おそらくcovid自宅で薬剤師が患者宅への配送になるか、もしくは代理の方はとりに来るというケースだと思います。

ゾコーバは服薬する際に指導する内容は多いと思います。ただ患者側は新型コロナでつらいので沢山説明するのは苦痛だし、覚えているのも大変だと思います。

なので手元に残る資料と一緒に渡すことと、服薬フォローを実施するのがいいのではないかと思います。

  1. 患者向け医薬品ガイドもしくは患者向けRMP資材
  2. PTPシートにくっつけられる補助シート

左から患者向け医薬品ガイド、患者向けRMP資材、そしてPTPシートに貼り付けて飲み間違いを防ぐ服薬補助シートのようなものです。服薬補助シートは、塩野義さんに連絡しないともらえないのでゾコーバを在庫する店舗はMRさんに連絡するなどしてもらっておきましょう(自動では入ってこないはずです)

るるーしゅ

るるーしゅ

服薬フォロー時には、患者向け資材に記載されている副作用の確認および女性の方なら避妊などの情報を再度説明するといいと思います。

最後に

今回は緊急承認されたゾコーバ錠について有効性や安全性などを解説しました。

最後にゾコーバ錠に関して、色々解説してきた私、るるーしゅ(いち薬剤師)としての個人的見解を紹介します。

るるーしゅ

るるーしゅ

ゾコーバ錠は、一部の医師・薬剤師に親の仇のように叩かれている印象もあります

症状改善効果について

ゾコーバ錠じゃ症状改善効果が認められ、近況承認されました。ただ服用しなければ8日間、ゾコーバ錠を服用すれば7日間と1日早く症状が改善する程度の効果です。

ゾコーバの対象となる軽症者は今までも特別治療を行わなくても重症化せず自然と治ります。そうなると、この1日早く症状が改善することにどれだけの意味があるかになると思います。わたしの新型コロナに罹患した印象ではインフルエンザより辛い症状が長く続いたので、症状が1日早くなくなるなら使いたいという方がいてもおかしくないと思います。

るるーしゅ

るるーしゅ

受験生とか、その後に大事な仕事が控えているとかで本人も希望しているならアリではないかなと思います。

ただ、この1日早く症状が改善するという効果も研究終了間際にエンドポイントを変更していること日本人のみのサブグループ解析だと差が縮まることから、すこし割り引いて考えてみるというのも間違ってないと思います。

重症化予防効果について

重症化予防効果については、ゾコーバ錠を示されてはいません。(あるのかないのか分からない)
しかし同じ作用機序のパキロビッドで認められていて、ゾコーバはパキロビッドが示せなかった症状改善効果も示しているので、期待はできそうです。

12/28追記

症状改善効果があれば、重症化予防効果もあるだろうと考えていたのですが、先日ラゲブリオ(モルヌピラビル)のランダム化比較試験では症状改善効果は示したが、重症化予防効果が示せませんでした。

Butler, Christopher C., et al. “Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial.” The Lancet (2022).

つまり以前の症状改善効果を示したのであれば重症化予防効果もあるだろうという論理展開の反例が出てしまったわけです。

つまり重症化予防効果もあるのかないのか、推測がつかないという見解です。

もしゾコーバに重症化予防効果があったとしても、ゾコーバの投与対象である軽症者は、1万人に数人程度の重症化率なので、重症化予防効果を期待して軽症者すべてに投与するってことはしないだろうなと思います。

後遺症予防効果について

つづいて後遺症予防効果についてですね。もちろんゾコーバ錠に後遺症予防効果があるのかは分かっていません。同効薬のパキロビッドが観察研究で後遺症予防効果が示唆されていますが、ランダム化比較試験ではないため因果関係は不明です。

ただ新型コロナ後遺症の現状の要因だと体の一部にウイルスが残っていることが挙げられていることからゾコーバ錠も期待できるのでは?思います。

ただ仮に後遺症予防効果が30%くらいあったとしても、どの程度の人に使用するかの線引き難しそうです。

パキロビッドを低リスク群へ処方すべきか?

ゾコーバの是非について参考になる海外の記事があるので紹介します。

2022年4月に、パキロビッドの費用や供給に問題がないと仮定した場合、重症化リスクのない方への投与についてどう思いますか?ということをツイッターのアンケート機能を使って募集したようです。

きれいに意見が半々に割れていますよね。このあたり難しい問題になるんだろうなと思ってます。

るるーしゅ

るるーしゅ

COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15版に記載がある通り、高熱・強い咳症状・強い咽頭痛などの臨床症状がある者に処方を検討することでいいと思います。

今後、後遺症予防効果が発見される→現状で十分予測できたのではないか、後遺症で悩む人を増やしたと叩かれる可能性あります。

今後、重大な副作用が発見される→臨床的有効性がたいしてない薬剤をバンバン使うからだと叩かれる可能性あります。

未知の事物に対しては、既知の事物から類推して考えるしかないですよね。わたしの思考ではこんな感じでしたが、「いやいやゾコーバ錠はクソだ、処方する医師はアホ」という意見をお持ちでしたら是非とも詳しく解説してもらえれば幸いです。

ちなみに私自身、塩野義製薬さんの株を買っているとかありません。

ちなみに、医療機関が逼迫しているので軽症者向けの治療に対応する余裕がないので、この程度の効果しか期待できないゾコーバを使用する必要はないという考えは理解しています。

参考資料
  • ゾコーバ錠の添付文書
  • ゾコーバ錠の審査報告書
  • ゾコーバ錠のインタビューフォーム
  • 新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬(ゾコーバ錠 125mg)の医療機関及び薬局への配分について
  • ゾコーバ錠による治療に係る同意説明文書
  • ゾコーバ錠「妊娠している女性、妊娠している可能性のある女性、又は妊娠する可能性のある女性」への投与に関するお願い
  • ゾコーバ登録センター(https://www.medithtec.com/webrc/covid19-xocova/)
  • COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15版
るるーしゅ

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アラフォーの薬剤師です。
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