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メトホルミンとビタミンB12欠乏症について
メトホルミンの副作用と聞くと、乳酸アシドーシスというのは薬剤師ならだれでもいえると思いますが、今回はビタミンB12欠乏について紹介しようと思います。
メトホルミンとビタミンB12欠乏については、一度は耳にしたことがある薬剤師も多いかと思います。
何故、そんな情報を紹介するかというと、英国でメトホルミンとビタミンB12欠乏についての注意喚起が最近出たからです。
るるーしゅ
ちなみに海外の情報を常にモニタリングしているわけではなく、NIHS 医薬品安全性情報（海外規制機関）で紹介されたからです。
私はそんな優秀な薬剤師ではありません笑
英国での注意喚起の内容
それでは英国ではどのような情報が出たのか、英文と日本語訳を合わせて紹介します。
Metformin and reduced vitamin B12 levels: new advice for monitoring patients at risk
Decreased vitamin B12 levels, or vitamin B12 deficiency, is now considered to be a common side effect in patients on metformin treatment, especially in those receiving a higher dose or longer treatment duration and in those with existing risk factors. We are therefore advising checking vitamin B12 serum levels in patients being treated with metformin who have symptoms suggestive of vitamin B12 deficiency. We also advise that periodic monitoring for patients with risk factors for vitamin B12 deficiency should be considered.
メトホルミンとビタミンB12濃度の低下：リスクのある患者をモニターするための新しいアドバイス
ビタミンB12値の低下、すなわちビタミンB12欠乏症は、現在、メトホルミン治療を受けている患者、特に高用量や長い治療期間を受けた患者、既存の危険因子を持つ患者によく見られる副作用であると考えられています。したがって、メトホルミン治療を受けている患者さんで、ビタミンB12欠乏症を示唆する症状がある場合には、ビタミンB12の血清レベルを確認することを勧めています。また、ビタミンB12欠乏症の危険因子を持つ患者に対しては、定期的なモニタリングを検討するよう助言する。
Advice for healthcare professionals:
- metformin can commonly reduce vitamin B12 levels in patients, which may lead to vitamin B12 deficiency
- the risk of low vitamin B12 levels increases with higher metformin dose, longer treatment duration, and in patients with risk factors for vitamin B12 deficiency
- test vitamin B12 serum levels if deficiency is suspected (for example, in patients presenting with megaloblastic anaemia or new-onset neuropathy) and follow current clinical guidelines on investigation and management of vitamin B12 deficiency (for example, see Clinical Knowledge Summary from NICE)
- consider periodic vitamin B12 monitoring in patients with risk factors for vitamin B12 deficiency (see list of risk factors in article)
- administer corrective treatment for vitamin B12 deficiency in line with current clinical guidelines; continue metformin therapy for as long as it is tolerated and not contraindicated
- report suspected adverse drug reactions associated with metformin on a Yellow Card
医療従事者へのアドバイス
- メトホルミンは一般的に患者のビタミンB12濃度を低下させ、ビタミンB12欠乏症につながる可能性がある。
- メトホルミンの投与量が多いほど、治療期間が長いほど、またビタミンB12欠乏の危険因子を持つ患者では、ビタミンB12値の低下のリスクが高くなる。
- ビタミンB12欠乏症が疑われる場合（例えば、巨赤芽球性貧血または新規発症の神経障害を呈する患者）、ビタミンB12欠乏症の調査および管理に関する現行の臨床ガイドラインに従う（例えば、NICEのClinical Knowledge Summaryを参照のこと）。
- ビタミンB12欠乏症の危険因子を持つ患者には、定期的なビタミンB12モニタリングを考慮する（記事中の危険因子のリストを参照）。
- 最新の臨床ガイドラインに沿ってビタミンB12欠乏症の治療を行う；忍容性があり禁忌でない限りメトホルミン療法を継続する。
- メトホルミンによる副作用が疑われる場合は、イエローカードで報告する。
Advice for healthcare professionals to give to patients and carers:
- if you are taking metformin, seek medical advice if you develop new or worsening symptoms of extreme tiredness, a sore and red tongue, pins and needles, or pale or yellow skin – these can be signs of low vitamin B12 levels
- you may need blood tests to find out the cause of your symptoms; these symptoms can also be caused by diabetes or other unrelated health issues
- you can keep taking metformin while vitamin B12 levels are being corrected
- do not stop your treatment without first discussing this with your doctor
医療従事者が患者さんや介護者に伝えるべきアドバイス
- メトホルミンを服用している場合、極度の疲労感、舌の痛みと赤み、チクチクする感じ、皮膚の青白さや黄色などの症状が新たに現れたり悪化したりした場合は、医師の診断を仰いでください-これらは、ビタミンB12レベルの低下の兆候である可能性があります。
- 症状の原因を調べるために血液検査が必要な場合があります。これらの症状は、糖尿病やその他の健康問題によって引き起こされることもあります。
- ビタミンB12の値が改善されている間は、メトホルミンの服用を継続することができます。
- 医師と相談せずに治療を中止しないでください。
About metformin and vitamin B12 deficiency
Metformin is a medicine authorised to treat type 2 diabetes mellitus and to help prevent type 2 diabetes in patients at high risk of developing it. Metformin is available as immediate and modified-release tablets, as well as an oral solution.
Vitamin B12 (cobalamin) is a nutrient that helps to keep the body’s nerve and blood cells healthy. It is found in foods of animal origin including milk, cheese, yoghurt, and eggs. It is also added to some fortified foods such as breakfast cereals. Common causes of vitamin B12 deficiency include infections, malabsorption, medical conditions (Crohn’s disease, pernicious anaemia), gastric resection, and inadequate dietary intake.
Patients with a vitamin B12 deficiency can be asymptomatic or they can present with symptoms of megaloblastic anaemia or neuropathy or both. Other symptoms of low vitamin B12 levels may include mental disturbance (depression, irritability, cognitive impairment), glossitis (swollen and inflamed tongue), mouth ulcers, and visual and motor disturbances. It is important for patients with anaemia or neuropathy caused by vitamin B12 deficiency to be diagnosed and treated as soon as possible to avoid the development of permanent symptoms.
Decreased vitamin B12 levels are a known consequence of long-term treatment with metformin. The mechanism is currently thought to be multifactorial, comprising altered intestinal motility, bacterial overgrowth, and reduced uptake of vitamin B12 within the small intestine (or a combination of these factors).
メトホルミンとビタミンB12欠乏について
メトホルミンは、2型糖尿病の治療および2型糖尿病発症のリスクが高い患者さんの予防に承認された医薬品です。メトホルミンは、即効性錠剤、徐放性錠剤、内用液剤として利用できます。
ビタミンB12（コバラミン）は、体の神経と血液細胞を健康に保つのに役立つ栄養素です。牛乳、チーズ、ヨーグルト、卵など、動物由来の食品に含まれています。また、朝食用シリアルなど、一部の強化食品にも添加されています。ビタミンB12不足の一般的な原因は、感染症、吸収不良、病状（クローン病、悪性貧血）、胃切除、不十分な食事摂取などです。
ビタミンB12欠乏症の患者さんは、無症状のこともあれば、巨赤芽球性貧血や神経障害の症状、あるいはその両方を呈することもあります。ビタミンB12の低値によるその他の症状としては、精神障害（抑うつ、イライラ、認知障害）、舌炎（舌の腫れと炎症）、口内炎、視覚障害や運動障害が考えられます。ビタミンB12欠乏症による貧血や神経障害の患者さんは、後遺症が残らないように、できるだけ早く診断し治療することが重要です。
ビタミンB12濃度の低下は、メトホルミンの長期投与による結果として知られています。そのメカニズムは、腸管運動の変化、細菌の過剰増殖、小腸内でのビタミンB12の取り込みの減少（またはこれらの要因の組み合わせ）など、多因子性であると現在考えられている。
Product information update
The known adverse drug reaction of vitamin B12 deficiency was recently reviewed for the brand leader Glucophage (metformin) within Europe with input from the MHRA. After this review, we have agreed that the product information for medicines containing metformin should be updated.
The current literature suggest that the frequency of this adverse drug reaction is higher than previously thought.[footnote 1] The Glucophage product information for healthcare professionals and patients has now been updated to state that vitamin B12 deficiency is a common adverse drug reaction, and may affect up to 1 in 10 people who take it.
The product information has also been updated to note that the risk of this adverse reaction occurring increases with increasing metformin dose and treatment duration and in patients with risk factors known to cause vitamin B12 deficiency.[footnote 1] [footnote 2] [footnote 3] [footnote 4]
The updated product information also includes new advice to healthcare professionals to test vitamin B12 levels in those presenting with anaemia or neuropathy and that periodic vitamin B12 monitoring should be considered in patients with risk factors for vitamin B12 deficiency. The product information for other medicines containing metformin will also be updated including fixed-dose combination products containing metformin.
製品情報更新
このたび、欧州におけるブランドリーダーであるグルコファージ（メトホルミン）について、ビタミンB12欠乏症の既知の副作用について、MHRAからの情報提供を受けてレビューを行いました。このレビューの結果、メトホルミンを含む医薬品の製品情報を更新することに合意しました。
現在の文献によると、この薬物有害反応の頻度はこれまで考えられていたよりも高いことが示唆されています[脚注1]。現在、医療従事者および患者向けのグルコファージの製品情報は更新され、ビタミンB12欠乏はよくある薬物有害反応であり、服用者の最大10人に1人が影響を受ける可能性があると述べられています。
また、この副作用の発現リスクは、メトホルミンの用量および治療期間の増加に伴い、またビタミンB12欠乏症を引き起こすことが知られている危険因子を有する患者さんにおいて増加することを示すために製品情報が更新されました［脚注 1］［脚注 2］［脚注 3］［脚注 4］。
また、更新された製品情報には、貧血または神経障害を呈する患者においてビタミンB12値を検査すること、およびビタミンB12欠乏の危険因子を有する患者において定期的なビタミンB12のモニタリングを検討すべきであるという医療従事者に対する新しい助言も含まれています。また、メトホルミンを含む合剤など、メトホルミンを含む他の医薬品の製品情報も更新される予定です。
Risk factors for vitamin B12 deficiency
Risk factors for vitamin B12 deficiency are wide ranging. They include:
- baseline vitamin B12 levels at the lower end of the normal range
- conditions associated with reduced vitamin B12 absorption (such as elderly people and those with gastrointestinal disorders such as total or partial gastrectomy, Crohn’s disease and other bowel inflammatory disorders, or autoimmune conditions)
- diets with reduced sources of vitamin B12 (such as strict vegan and some vegetarian diets)
- concomitant medication known to impair vitamin B12 absorption (including proton pump inhibitors or colchicine)
- genetic predisposition to vitamin B12 deficiency, such as intrinsic factor receptor deficiency (Imerslund-Gräsbeck syndrome) and transcobalamin II deficiency
ビタミンB12欠乏症のリスクファクター
ビタミンB12欠乏症のリスクファクターは多岐にわたります。以下のようなものがある。
- ビタミンB12の基準値が正常範囲の下限である。
- ビタミンB12の吸収率低下に関連する状態（高齢者、胃の全摘出や部分摘出などの胃腸障害、クローン病などの腸の炎症性疾患、自己免疫疾患など）
- ビタミンB12の摂取量が少ない食事（厳格なビーガンや一部のベジタリアン食など）
- ビタミンB12の吸収を阻害することが知られている薬物との併用（プロトンポンプ阻害薬やコルヒチンなど）
- 内在性因子受容体欠損症（Imerslund-Gräsbeck症候群）やトランスコバラミンII欠損症など、ビタミンB12欠乏症の遺伝的素因がある場合
Aroda VR and others. Long-term metformin use and vitamin b12 deficiency in the diabetes prevention program outcomes study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016; volume 101: pages 1754 to 61 (viewed on 24 April 2022).
Beulens JW and others. Influence of duration and dose of metformin on cobalamin deficiency in type 2 diabetes patients using metformin. Acta Diabetologica 2015; volume 52: pages 47 to 53 (viewed on 24 April 2022).
de Jager J and others. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. British Medical Journal 2010; volume 340: c2181 (viewed on 24 April 2022).
Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Advances in Nutrition 2018; volume 9: pages 511S to 518S (viewed on 24 April 2022).
るるーしゅ
ざっくり言うと、既知の副作用だけど、思ったより頻度が多かったのでちゃんとモニタリングしてねってことだと思います。
日本でもメトホルミンとビタミンB12欠乏はあるの？
それでは本題の日本でのメトホルミンの使用とビタミンB12欠乏はどうなのか？ということなのですが、調べてみると日本人ではリスクが低いようです。
日本人2型糖尿病患者におけるメトホルミン投与とビタミンB12(VB12)の状態との関連について検討する目的で横断研究を行った。メトホルミン投与群(122例)、非投与群(63例)を対象とした。メトホルミン投与群における平均投与期間は6.6年、平均1日投与量は979.5mgであった。VB12活性のマーカーである血清ホモシステイン濃度は、血清VB12濃度、血中ヘモグロビン濃度、平均赤血球容積とともにメトホルミン投与群と非投与群で有意差はなかった。メトホルミンの1日投与量は血清ホモシステイン濃度と正の相関、血清VB12濃度と負の相関を示した。70歳以上の高齢者では、メトホルミン投与群で非投与群に比べ血中ヘモグロビン濃度が有意に低かった。
日本人2型糖尿病患者では、メトホルミン投与によるVB12欠乏のリスクは低いことが示唆された。ただし、高用量のメトホルミンはVB12欠乏のリスク因子であり、とくに高齢者では貧血のリスク因子にもなると考えられた
Sugawara K, Okada Y, Hirota Y, Sakaguchi K, Ogawa W. Relationship between metformin use and vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes in Japan. J Diabetes Investig. 2020 Jul;11(4):917-922. doi: 10.1111/jdi.13200. Epub 2020 Jan 24. PMID: 31868971; PMCID: PMC7378433.
当院外来に通院中の糖尿病患者290人を対象に、メトホルミンがビタミンB12(Vit B12)や葉酸、貧血に対する影響について検討した。メトホルミン内服群は212人、メトホルミン非内服(対照)群は78人であった。メトホルミン内服量により葉酸と平均赤血球容積(MCV)には差がみられなかったが、Vit B12については基準範囲内ではあったが対照群に比べ用量依存性に有意な低下がみられた。また、メトホルミンの投与期間別によるVit B12への影響について検討したところ、対照群に比べ12ヵ月以下群で基準範囲内ではあるが有意に低下していたが、それ以降は投与期間が長くなっても変動はみられなかった。メトホルミンの総投与量別によるVit B12への影響について検討したところ、対照群に比べ1000～2000g群では基準範囲内ではあるが有意に低下し、3000gを超えた群では1000g以下よりも有意に低下していることが示された。なお、メトホルミンの投与期間別や総投与量による葉酸やMCVに対する影響はみられなかった
五十嵐. “メトホルミンの糖尿病患者のビタミン B12 と葉酸, 貧血に対する影響について.” Therapeutic Research 40.5 (2019): 365-374.
ここまで読むと、日本人ではビタミンB12欠乏のモニタリングは不要では？と思うかもしれませんが後者の文献での結語では以下のような記載があります。
メトホルミンの内服が高用量で長期にわたっている場合には，Vit B12は貧血や末梢神経障害などの発症を伴わず徐々に低下することがあるため，菜食主義者か否かを含めた食事内容の詳細な調査にとともに，Vit B12と葉酸を測定することが望ましいと思われた。
るるーしゅ
医中誌でメトホルミン、ビタミンB12欠乏で検索すると、症例報告として巨赤芽球性貧血を起こした症例が報告されています。
高用量ってどれくらい？
じゃあどれくらいの用量を服用している場合、モニタリングが必要になるの？という点を考えなきゃですが、下記の文献からだと1日1500㎎以上でいいんじゃないかなと思います。
上中理香子, et al. “メトホルミン服用 2 型糖尿病患者におけるビタミン B12 スクリーニングの有用性.” 糖尿病 59.9 (2016): 645-651.
メトホルミンとビタミンB12欠乏への対応案
以上を踏まえて、わたしなりの対応案を考えてみました。
まず英国でメトホルミン服用中のビタミンB12欠乏は思ったより多いから注意してねってやつは日本ではリスクは低いようなので慌てる必要はないと思います。
メトホルミンを1日1500㎎以上服用している患者には、たまに確認すればいいのではないかなと思います。
極度の疲労感、舌の痛みと赤み、チクチクする感じ、皮膚の青白さや黄色などの症状でてませんか？ってですね。
1日1500㎎以上+ビタミンB12欠乏症のリスクファクターがある方には初期症状については知っておいてもらっていいと思いますし、医師と良好な関係でしたら事前に、「薬局でビタミンB12欠乏の所見をモニタリングするようにしています。もし訴えがありましたらトレーシングレポートにて共有するので血液検査等して、ビタミンB12の低下が起きてないか確認して頂きたく御座候」みたいな感じですかね。
るるーしゅ
思いつくままに書いただけですので、実はこういう薬局の取り組み事例とかありますよとかあったら教えてほしいです。