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【薬剤師の方へ】妊娠中のNSAIDsの使用上の注意が変更になったのでしっかりと対応しましょう

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妊娠中のNSAIDsの使用が変更に

2021年2月25日付で、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するNSAIDsに使用上の注意の改訂指示通知が出てましたので、今回内容を分かりやすく説明します

さてどうなったとかいうと…

現行

妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦(妊娠後期以外)又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。

改訂案

妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦(妊娠後期以外)又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、適宜羊水量を確認するなど慎重に投与すること。妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。シクロオキシゲナーゼ阻害剤(経口剤、坐剤)を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。

るるーしゅ

るるーしゅ

ちなみに旧添付文書の記載方法です。新記載は下記に。

現行
  1. 特定の背景を有する患者に関する注意
    9.5 妊婦
    妊婦(妊娠後期を除く)又は妊娠している可能性のある女性治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
改定案
  1. 特定の背景を有する患者に関する注意
    9.5 妊婦
    妊婦(妊娠後期を除く)又は妊娠している可能性のある女性治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、適宜羊水量を確認するなど慎重に投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤(経口剤、坐剤)を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。

るるーしゅ

るるーしゅ

妊娠中のNSAIDsの使用せず、なるべくアセトアミノフェンの使用を推奨だね

何故、妊婦への使用が変更になったのか?

さて添付文書の内容が変わったからといって、NSAIDsの物自体が変わったわけではありませんよね。

あくまでも変わったのは、医薬品の評価が変わっただけです、薬自体は変わりません。

るるーしゅ

るるーしゅ

薬剤師である以上、添付文書の裏側まで把握しとかなきゃね

では、何故、妊婦への使用が制限されたのか?

NSAIDs の妊婦への投与例で認められた胎児の腎機能障害及び尿量低下、それに伴う羊水過少症に関するリスクに基づき、米国 FDA にて、妊娠 20~30 週の妊婦に対する NSAIDs の処方は限定的にし、必要な場合にも、最小限の用量で可能な限り最短期間の処方とする旨の注意喚起を行うとの措置情報を受け、本邦における添付文書改訂の必要性及び措置範囲を検討した。

るるーしゅ

るるーしゅ

アメリカが制限したので、日本にも適応すべきか検討した結果です

アメリカでの妊娠中のNSAIDsの使用は?

アメリカの規制当局であるFDAは2020年10月15日に注意喚起をしています。

米国食品医薬品局(FDA)は、妊娠20週以降に非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)を使用すると、胎児にまれではあるが重篤な腎臓障害を引き起こす可能性があると警告しています。NSAIDsは、痛みの緩和や発熱の軽減のために一般的に使用されています。アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、セレコキシブなどの薬があります。妊娠20週頃以降には、胎児の腎臓はほとんどの羊水を産生するため、腎臓障害によってこの羊水が減少する可能性があります。羊水は、胎児の肺、消化器系、筋肉の発達を助ける保護クッションとなります。

この安全性への懸念は一部の医療専門分野ではよく知られていますが、他の医療専門家や妊婦を教育するために、私たちの推奨をより広く伝えたいと思いました。この問題は、処方せんによって入手できるすべてのNSAIDsと、処方せんなしで市販薬(OTC)として購入できるすべてのNSAIDsに影響します。

処方されたNSAIDsについては、障害による羊水量低下のリスクを記述するために、処方情報の変更が必要である。現在NSAIDs処方情報に記載されている30週ではなく、妊娠20週以降の妊婦にはNSAIDsを避けることを推奨している。30週頃には、NSAIDsは胎児に心臓障害を引き起こす可能性のある問題を引き起こす可能性がある。医療従事者が必要と判断した場合には、妊娠20週から30週の間のNSAIDsの使用は、最も短い期間で最も低い有効用量に制限すべきである。処方情報の変更はまた、NSAIDs治療が48時間を超えた場合には、医療従事者が羊水の超音波モニタリングを考慮すべきであることを示している。

また、成人への使用を目的とした一般用NSAIDsのDrug Factsラベルを更新します。これらのラベルでは、この薬は胎児に問題を引き使用を避けるよう警告しています。なぜなら、この薬は胎児に問題を引き起こしたり、分娩中に合併症を引き起こす可能性があるからです。Drug Factsラベルはすでに、妊娠中および授乳中の女性に対して、これらの薬を使用する前に医療専門家に尋ねることを勧めています。

上記の推奨に対する1つの例外は、医療専門家の指示の下、妊娠中のいかなる時点においても特定の妊娠関連疾患に対して81mgの低用量のNSAIDsアスピリンを使用することである。

  • FDAは、妊娠20週以降に鎮痛・解熱作用のある非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)を使用すると、胎児の腎臓に問題が生じ、羊水の濃度が低下する可能性があると警告しています。この羊水は、胎児を保護するクッションの役割を果たし、胎児の肺、消化器系、筋肉の発達を助けます。この体液の濃度が低いと合併症が起こる可能性があります。
  • 妊娠している場合は、医療従事者から特に指示がない限り、妊娠20週以降にNSAIDsを使用しないでください。NSAIDsは胎児に問題を引き起こす可能性があります。
  • 多くの市販薬(OTC)には、疼痛、風邪、インフルエンザ、不眠症などに使用されるNSAIDsが含まれているため、医薬品にNSAIDsが含まれているかどうかを調べるには、Drug Factsのラベルを読むことが重要です。
  • NSAIDsまたはNSAIDsを含有する薬剤について疑問や懸念がある場合は、医療専門家または薬剤師に相談してください。
  • FDAが医薬品の安全性の問題を追跡するのを助けるために、NSAIDsまたは他の医薬品の副作用をFDA MedWatchプログラムに報告してください。このページの下にある”Contact FDA”ボックスの情報を使用してください。
  • 関心のある医薬品または医療上の専門分野に関するDrug Safety Communicationsについての電子メールalertsExternalリンク免責事項に登録できます。
  • FDAは、妊娠20週以降の非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の使用は、乏水羊膜症につながる胎児の腎機能障害を引き起こし、場合によっては新生児の腎障害を引き起こす可能性があると警告している。
  • これらの有害な結果は、平均して数日から数週間の治療後に現れますが、乏水羊膜症はNSAIDsの開始から48時間後に報告されることはまれです。
  • 乏水疱症はしばしばであるが、常にではないが、治療を中止すれば可逆的である。
  • 乏水羊膜症が長期化した場合の合併症には、四肢の拘縮および肺の成熟遅延が含まれることがある。市販後の新生児腎機能障害の症例では、交換輸血や透析などの侵襲的な処置が必要とされた例もある。
  • 妊娠20週から30週の間にNSAIDs治療が必要と判断された場合には、できるだけ有効量が少なく、使用期間が短いものに制限してください。現在、NSAIDsのラベルに記載されているように、胎児の動脈管の早期閉鎖の追加のリスクがあるため、妊娠30週以降にNSAIDsを処方することは避けてください。
  • 上記の推奨事項は、妊娠中の特定の状態に処方される低用量アスピリン81mgには適用されません。
  • NSAIDs治療が48時間を超えた場合は、羊水の超音波モニタリングを検討してください。乏水疱症が発生した場合は、NSAIDsの投与を中止し、臨床に基づいてフォローアップしてください。
  • FDAが医薬品の安全性に関する問題を追跡できるようにするには、このページの下部にある「お問い合わせ」ボックスにある情報を使って、NSAIDsや他の医薬品に関連する有害事象をFDA MedWatchプログラムに報告してください。
  • あなたが興味のある医薬品や医療専門分野に関する医薬品安全性通信に関するEメールアラート外部リンク免責事項にサインアップすることができます。

妊娠中のNSAIDs使用に関連する胎児の羊水中濃度低下または腎臓障害に関するデータについて、医学文献1-27およびFDAに報告された症例をレビューしました(データ概要を参照)。

2017年までにFDAに報告された羊水の低下または腎臓の問題の35症例のうち、すべてが重篤なものでした。この数値にはFDAに提出された症例のみが含まれています。死亡した新生児2例は妊娠中にNSAIDsを服用したときに腎不全となり羊水の低下が確認されました。他の3例は妊娠中にNSAIDsを服用したときに腎不全となり羊水の低下が確認されませんでした。羊水の低下は妊娠20週目に始まりました。妊娠中に羊水の低下が検出された11例では、NSAIDsを中止すると液量は正常に戻りました。症例から得られた情報は医学文献に見られるものと類似していました。これらの文献では、NSAIDsを48時間から数週間の範囲で使用したときに羊水の低下が検出されました。ほとんどの症例では、NSAIDsを中止すると状態は3~6日以内に回復しました。多くの報告では、NSAIDsを中止すると状態は回復し、同じNSAIDsを再び開始すると再び現れました。

妊娠中の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)使用に関連した羊水過少または新生児腎機能障害の症例に対する医学文献およびFDA有害事象報告システム(FAERS)を検索した。

症例報告,無作為化比較研究,観察研究を含む医学文献をレビューした。ほとんどの文献は第3トリメスターに羊水過少が観察されることを示していますが、妊娠20週頃より早期に発症することを示唆する複数の報告があります。羊水過少はNSAIDの使用により48時間から数週間の範囲で様々な時間で検出されました。ほとんどの場合、羊水過少はNSAIDの中止後72時間から6日以内に回復しました。多くの報告では、NSAIDを中止すると羊水過少は回復し、同じNSAIDで治療を再開した後に再び羊水過少が出現しました。いくつかの報告では、特定のNSAIDを中止して別のNSAIDを開始しても、新しいNSAIDでは羊水過少は再発しませんでした。

また、子宮内でNSAIDに暴露された新生児の腎不全の発症を記載した医学文献中の症例報告/症例シリーズを確認した。暴露期間は2日から11週間であった。症例報告および症例シリーズには、子宮内でNSAIDに暴露された新生児20例が記載されており、生後1日目に新生児の腎機能障害を経験した。腎機能障害の重篤度は、3日目の正常化から透析および/または交換輸血を必要とする持続性無尿まで大きく変化した。全死亡11例中、8例の新生児が腎不全の直接的な結果または透析による合併症により死亡したと報告されている。

2017年7月21日までのFAERSの調査では、妊娠中のNSAID使用に関連した羊水過少または新生児の腎機能障害の35症例が確認された。羊水過少は32症例であり、そのうち8症例は羊水過少および新生児の腎機能障害、3症例は羊水過少を報告しなかった新生児の腎機能障害であり、全症例が重篤な転帰を報告した。新生児死亡は5症例であり、全症例が新生児腎不全を報告した。全症例がNSAIDおよび羊水過少または新生児の腎機能障害との時間的関連を報告し、羊水過少は妊娠20週の早い時期に発生したと報告した。11症例では、NSAID中止後に羊水量が正常に戻った陽性のdechallengeが報告された。新生児の腎機能障害の11症例すべてにおいて、新生児は妊娠37週以前に早産で出生した。

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るるーしゅ

るるーしゅ

上記のFDAの内容は下記のFDAのページから自動翻訳にて記載しています。

FDA recommends avoiding use of NSAIDs in pregnancy at 20 weeks or later because they can result in low amniotic fluid | FDA

日本での評価はどうだった?

上記のアメリカの注意喚起を踏まえ、日本でも妊娠中のNSAIDsの使用をどうするか検討しました。

もちろん結果は、制限するのですが記載内容は以下です。

非臨床試験、臨床試験、観察研究、症例報告等の公表論文において、以下の報告があることから、当該リスクはシクロオキシゲナーゼ 2 阻害作用によるものと考え、専門委員の意見も踏まえてシクロオキシゲナーゼの阻害を薬理作用として有する全ての NSAIDs について改訂することが適切と判断した

  • ヒト胎児の腎臓においてシクロオキシゲナーゼ 2 発現が報告されていること(Pediatr Develop Pathol. 2001; 4: 461-6、Kidney Int. 2002;61: 1210-9)
  • 早期分娩のリスクが高い妊婦を対象とした前向き観察研究において、シクロオキシゲナーゼ 2 選択的阻害剤で用量依存的な AFIの減少が認められていること(J Obstet Gynaecol 2004; 24: 226–9)
  • 新生仔ウサギにおいてシクロオキシゲナーゼ 2 選択的阻害剤の用量依存的に腎血流量及び腎糸球体濾過量の低下が認められることが報告されていること(Pediatr Res. 2004; 55: 254-60)

AFI:Amniotic fluid index 羊水指数
AFI は、妊娠中の子宮の超音波検査で見られる羊水の量に与えられるスコアであり、cmで表される。

るるーしゅ

るるーしゅ

また日本ではアメリカ違い、妊娠20週以上という記載がないんだよね

米国 FDA の措置では、妊娠 20~30 週の妊婦を注意喚起の対象としているが、以下の点から、胎児の腎機能障害等のリスクの対象となる具体的な妊娠時期の目安は明示せず注意喚起することが適切と判断した。

  • 論文等において報告されている症例の妊娠時期は一定の範囲に留まっているものの、早産の予防を目的として短期間投与した報告が多いことが影響していると考えられること。
  • 胎児における尿産生は妊娠初期(8~11 週)から始まっており、胎児の腎血流を低下させる NSAIDs の作用が妊娠 20 週以前には生じないことを積極的に支持する知見は得られていないことから、妊娠時期により当該リスクの有無が異なるとまではいえないと考えられること。
るるーしゅ

るるーしゅ

低用量アスピリンや貼付剤についても言及しています

また、対象製剤のうち、低用量アスピリン製剤及び局所製剤については、以下のとおり改訂することが適切と判断した。

  • 低用量アスピリン製剤は、米国 FDA では措置対象外とされているものの、全身性のシクロオキシゲナーゼ阻害作用による薬効を期待した薬剤であることから、当該リスクを情報提供する必要はあると判断するが、医師の管理下で常用される薬剤であることから、新たな注意喚起は不要と判断した。
  • 局所製剤は、全身性の作用が期待される製剤と比較し相対的に曝露量が低いことから、新たな注意喚起は不要と判断した。

この情報をどう活用するか?

るるーしゅ

るるーしゅ

医師と事前に共有して、対応を決めておくといいと思います。
薬は変わらないけど、薬の評価が変わっただけですからね。

~あとがき~

本記事、SNSで簡単に紹介したら、イイネされたので、ちゃんと手直ししようかなと思ったのですが薬剤師ブロガーの小嶋さんがブログで取り上げていたので、わたしはやらずに児島先生にお任せしようと思います。

~薬剤師免許取得の方へお願い~

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尚、現在までの結果の一部は下記にて公開しております。
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