ルネスタのジェネリック（エスゾピクロン）はどれを選ぶ？薬剤師の視点で検討

2021年5月25日 2021年5月25日

ルネスタの後発品はどれを選ぶ？

年6月に発売する後発医薬品のエスゾピクロン錠を薬剤師の視点でどれがいいか検討してみようと思います。

エスゾピクロン錠のラインナップ

エスゾピクロン錠「アメル」
エスゾピクロン錠「杏林」
エスゾピクロン錠「ケミファ」
エスゾピクロン錠「サワイ」
エスゾピクロン錠「トーワ」
エスゾピクロン錠「日新」
エスゾピクロン錠「ニプロ」
エスゾピクロン錠「明治」
エスゾピクロン錠「DSEP」
エスゾピクロン錠「ＫＭＰ」
エスゾピクロン錠「NPI」
エスゾピクロン錠「ＴＣＫ」
エスゾピクロン錠「YD」

13社もだしているんですね。後発品をどれを選ぶか？では流通体制も考慮しなければいけないのですが今回は流通については割愛して、錠剤の大きさや生物学的同等性試験の結果から検討していこうと思います。

バルク品を探します

それでは、まずはバルク品を探していきます。13社も出していて、製造販売元の表記も別々ですが、実際製造している所は同じというケースが非常に多いです。

バルク品かどうかは生物学的同等性試験の結果が同じなら同一製剤と判断します

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
エスゾピクロン錠「アメル」	39.064 ±12.410	205.263 ±47.020	0.78 ±0.54	5.83 ±0.75
エスゾピクロン錠「杏林」	36.684 ±9.949	227.5 ±30.6	1.13 ±0.89	5.7 ±0.5
エスゾピクロン錠「ケミファ」	39.064 ±12.410	205.263 ±47.020	0.78 ±0.54	5.83 ±0.75
エスゾピクロン錠「サワイ」	39.0±11.7	202.6±40.3	0.9±0.6	5.3±0.8
エスゾピクロン錠「トーワ」	35.540 ±10.860	213.504 ±45.854	1.17±1.01	5.75±0.67
エスゾピクロン錠「日新」	35.540 ±10.860	213.504 ±45.854	1.17±1.01	5.75±0.67
エスゾピクロン錠「ニプロ」	36.684 ±9.949	227.5 ±30.6	1.13 ±0.89	5.7 ±0.5
エスゾピクロン錠「明治」	35.540 ±10.860	213.504 ±45.854	1.17±1.01	5.75±0.67
エスゾピクロン錠「DSEP」	35.540 ±10.860	213.504 ±45.854	1.17±1.01	5.75±0.67
エスゾピクロン錠「ＫＭＰ」	39.0±11.7	202.6±40.3	0.9±0.6	5.3±0.8
エスゾピクロン錠「NPI」	39.064 ±12.410	205.263 ±47.020	0.78 ±0.54	5.83 ±0.75
エスゾピクロン錠「ＴＣＫ」	36.684 ± 9.949	227.5 ±30.6	1.13 ±0.89	5.7 ±0.5
エスゾピクロン錠「YD」	35.540 ±10.860	213.504 ±45.854	1.17±1.01	5.75±0.67

生物学的同等性試験の結果を見てみると、13社がだしていますが製品としては4製品しかないということが分かりましたね。

エスゾピクロン錠「アメル」、「ケミファ」、「NPI」
エスゾピクロン錠「杏林」、「ニプロ」、「TCK」
エスゾピクロン錠「サワイ」、「KMP」
エスゾピクロン錠「トーワ」、「日新」、「明治」、「DSEP」、「YD」

先発品と大きさ・色を比較する

それでは先発品のルネスタと上記4種類の医薬品の大きさや色を見ていきましょう。

	1㎎大きさ（直径・幅）	2㎎大きさ（直径・幅）	3㎎大きさ（直径・幅）	1㎎性状	2㎎性状	3㎎性状
ルネスタ	6.45 3.2	6.45 3.2	6.45 3.2	白色	淡黄色割線入り	淡赤色
アメル他	6.4 3.1	6.4 3.1	6.4 3.1	白色	淡黄色割線入り	淡赤色
「杏林」他	6.6 3.2	6.6 3.2	6.6 3.2	白色	淡黄色割線入り	淡赤色
「サワイ」他	6.5 3.2	6.5 3.2	6.5 3.2	白色	淡黄色割線入り	淡赤色
「トーワ」他	6.1 2.8	6.1 2.8	6.1 2.8	白色	淡黄色割線入り	淡赤色

エスゾピクロン錠「トーワ」、「日新」、「明治」、「DSEP」、「YD」は先発品のルネスタと比較して、小さくなっています。その他のジェネリックの大きさは、ほぼ遜色ありません。

また錠剤の色味は、すべて先発品に合わせた色味になっています。

エスゾピクロン錠「トーワ」、「日新」、「明治」、「DSEP」、「YD」は先発品と比較して小型化。

動態パラメーターを比較する

つづいては動態パラメータを比較していこうと思います。ジェネリックとして認可されている以上、品質は許容範囲内なのですが、動態パラメータが先発品と類似しているほうが安心かなという視点で検討します。

昔の比較の失敗例

昔に合った動態パラメータの比較の失敗例をまず紹介します。先発品とジェネリックの動態パラメータを引っ張ってきて比較するケースです。

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
ルネスタ錠3㎎	37.59 ±5.54	252.63 ±59.17	0.8 （0.5-2.0）	5.16 ±0.85
エスゾピクロン錠「アメル」他	39.064 ±12.410	205.263 ±47.020	0.78 ±0.54	5.83 ±0.75
エスゾピクロン錠「杏林」	36.684 ±9.949	227.5 ±30.6	1.13 ±0.89	5.7 ±0.5
エスゾピクロン錠「サワイ」	39.0±11.7	202.6±40.3	0.9±0.6	5.3±0.8
エスゾピクロン錠「トーワ」	35.540 ±10.860	213.504 ±45.854	1.17±1.01	5.75±0.67

異なる集団で実施した動態パラメータを横並びで比較しても、個人差があるため意味がありません。現在の新型コロナワクチンの中で中国産のCoronaVac （Sinovac）は研究の実施した国により有効性がまばらです。（50％～91％）
What do we know about China’s covid-19 vaccines? | The BMJより

クロスオーバー試験内のデータで比較する

先発品、ジェネリックの添付文書から動態パラメータ抜いてきて比較するのはダメなので、ジェネリックの添付文書でのクロスオーバー試験の動態パラメータを比較します。

動態パラメータの用語

Cmax（最高血中濃度）
体内に投与された薬物の血中濃度の最大値

AUC（血中薬物濃度ｰ時間曲線下面積）
体内に投与された薬物の血中濃度を継時的に表したグラフの曲線と時間軸によって囲まれた部分の面積。
薬物のバイオアベイラビリティやクリアランスの指標になる。
血中濃度が完全に０になるまでのAUCをAUC∞、一定時間（t）までのAUCをAUCtと表現する。

Tmax（最高血中濃度到達時間）
体内に投与された薬物が、最高血中濃度（Cmax）に達するまでの時間

T1/2（血中濃度半減期）
生体内に投与された薬物の血中濃度が半減するまでの時間

生物学的同等の許容域として、AUC及びCmaxが正規分布する場合には、試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均の差を標準製剤の母平均に対する比として表すとき-0.20～+0.20である。とありますので計算していこうと思います。

また平均値の比較だけではなく、平均値±標準偏差でばらつきの影響もみていきます。（平均値の信頼性の検証）
各動態パラメータを平均値ｰ標準偏差～平均値+標準偏差にして、最小と最小、最小と最大、最大と最小、最大と最大の割合を計算します。（100％未満の場合は結果を逆数として表示）

エスゾピクロン錠「アメル」他

平均値の比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
①エスゾピクロン錠「アメル」	39.064	205.263	0.71	5.83
②標準製剤	36.159	199.665	0.73	5.92
①ー②（差）	2.905	5.598	0.05	-0.09
差/標準製剤（％）	8.0	2.8	6.8	-1.5

ばらつきの比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
「アメル」	26.654～ 51.474	158.243～ 252.283	0.24～ 1.32	5.08～ 6.58
標準製剤	25.283～ 47.035	155.496～ 243.834	0.35～ 1.11	5.17～ 6.67

	Cmax(%)	AUC(%)	Tmax(%)	T1/2(%)
「アメル」最小標準最小	105.4	101.8	145.8	101.8
「アメル」最大標準最大	109.4	103.5	118.9	101.4
「アメル」最大標準最小	203.6	162.2	377.1	127.3
「アメル」最小標準最大	176.5	154.1	462.5	131.3

エスゾピクロン錠「杏林」他

平均値の比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
①エスゾピクロン錠「杏林」他	36.684	227.5	1.13	5.55
②標準製剤	39.881	231.6	1.04	5.7
①ー②（差）	-3.197	-4.1	0.09	0
差/標準製剤（％）	-8.0	-1.8	8.7	0

ばらつきの比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
「杏林」他	26.735～ 46.633	196.9～ 258.1	0.24～ 2.02	5.2～ 6.2
標準製剤	25.903～ 53.859	196.7～ 262.2	0.25～ 1.83	5.1～ 6.3

	Cmax(%)	AUC(%)	Tmax(%)	T1/2(%)
「杏林」最小標準最小	103.2	100.1	104.2	102.0
「杏林」最大標準最大	115.5	101.6	110.4	101.6
「杏林」最大標準最小	180.0	131.2	808.0	121.6
「杏林」最小標準最大	201.5	133.2	762.5	121.2

エスゾピクロン錠「サワイ」他

平均値の比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
①エスゾピクロン錠「サワイ」他	39.0	202.6	0.9	5.3
②標準製剤	36.6	199.4	1.0	5.4
①ー②（差）	2.4	3.2	-0.1	-0.1
差/標準製剤（％）	6.6	1.6	-10	-1.9

ばらつきの比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
「サワイ」他	27.3～ 50.7	162.3～ 242.9	0.3～ 1.5	4.5～ 6.1
標準製剤	25.9～ 47.3	160～ 239.7	0.2～ 1.8	4.5～ 6.3

	Cmax(%)	AUC(%)	Tmax(%)	T1/2(%)
「サワイ」最小標準最小	105.4	101.4	150.0	100.0
「サワイ」最大標準最大	107.2	101.3	120.0	103.3
「サワイ」最大標準最小	195.8	151.8	750.0	135.6
「サワイ」最小標準最大	173.3	147.7	600.0	140.0

エスゾピクロン錠「トーワ」他

平均値の比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
①エスゾピクロン錠「トーワ」他	35.540	213.504	1.17	5.75
②標準製剤	37.066	216.565	0.84	5.82
①ー②（差）	-1.526	-3.061	0.33	-0.07
差/標準製剤（％）	-4.1	-1.4	39.3	-1.2

ばらつきの比較

名前	Cmax	AUC	Tmax	T1/2
「トーワ」他	24.68～ 46.4	167.654～ 259.354	0.16～ 2.18	5.08～ 6.42
標準製剤	24.866～ 49.266	161.755～ 262.415	0.34～ 1.34	5.07～ 6.57

	Cmax(%)	AUC(%)	Tmax(%)	T1/2(%)
「トーワ」最小標準最小	100.8	103.6	212.5	100.2
「トーワ」最大標準最大	106.2	101.2	162.7	102.3
「トーワ」最大標準最小	186.6	160.3	641.2	126.6
「トーワ」最小標準最大	199.6	156.5	837.5	129.3